≪Immunotoxicology 最前線≫

農薬の免疫毒性


2002; 7(1), 11-14


小坂忠司
(財)残留農薬研究所毒性第二部 免疫毒性研究室 室長

 農薬とは農業用に使用される化学物質の総称であり,殺虫剤,殺菌剤,除草剤,植物成長調整剤に分類される。農薬はその作用点からも解るように動植物に生理活性を持つ化学物質である。農薬の毒性は安全性試験を通じ詳細な調査・研究がなされてきたが,一部の農薬に関してはその毒性作用点が多岐にわたる可能性も考えられることから,免疫系機能を攪乱する毒性作用を持つと考えられている。免疫系は非自己の物質を認識し,感染症や癌細胞の増殖を制御する事で人の体を非自己の物質より守っている重要な役割を担っていう。以上のことから,近年,農薬を含めた化学物質の免疫系に及ぼす毒性作用が注目されるようになった。本稿では,文献調査を中心に農薬の免疫毒性について記載する。

1.動物実験成績

 有機塩素系殺虫剤であるγ-BHC,DDT,Pentachlorophenol(PCP),Chlordane,Toxaphaneに関して,免疫抑制作用やその他の免疫毒性作用がマウス,ラットなどを用いた動物実験にて報告されている。代表的な有機塩素系殺虫剤であるγ-BHC(別名Lindane)においては,ラットの混餌投与実験にて抗Tetanus Toxoid(破傷風毒素)抗体価の抑制が投与12週から22週にかけて認められたことが報告されている(1)。さらに,γ-BHCの免疫毒性作用については,マウスの30日間混餌投与実験で抗SRBC(羊赤血球)抗体価の減少傾向とNK細胞活性の減少(2)が,また,ウサギの5週間反復経口投与実験で抗Salmonell thphi抗体価の用量相関性の減少(3)が報告されている。次に,DDTに関しては,マウスの混餌投与実験で投与3週から12週にかけての抗SRBC抗体価の抑制(4)および胸腺非依存性抗原リポ多糖体に対する抗体価の減少(5)が報告されている。さらに,ラットの混餌投与試験においても,DDTの免疫抑制反応が報告されている(6)。PCP原体の免疫抑制反応について,マウスを用いた抗SRBC抗体価の抑制は,8週間混餌投与試験(7)および2週間反復経口投与試験(8)で報告されている。PCP原体中にはダイオキシン類が混入していることから,このような作用はPCP本来の免疫抑制ではないと考えられていた。しかし,PCP純品を用いたラットの4週間反復経口投与で抗SRBC抗体価の抑制が認められ(9),また,ヒトリンパ球を用いたin vitro実験でもmitogenに対するIgM,IgGおよびIL-2産生能のPCP純品による抑制が認められた(10)。これらのことはPCPそのものの免疫抑制反応を示していると考えられる。その他,Mouse sarcoma virusを用いたマウスの混餌投与実験でPCP投与により腫瘍発生頻度の増加が誘起されることが報告され(11),PCPの腫瘍細胞の増殖に対する免疫防御の抑制反応が示唆された。Chlordaneに関しては,抗原特異的遅発性過敏症(DTH)反応の抑制が,SRBC抗原を用いたマウスの14日間反復経口投与実験およびSRBC抗原とInfluenza type A virus抗原を用いたマウスの妊娠期混餌投与実験の出生児(12,13)においてそれぞれ観察された。一般的に,DTH反応の抑制は,感染症の免疫反応の際に誘導される細胞性免疫の抑制であると考えられる。故に,Chlordaneの妊娠期曝露により出生児の感染防御免疫が弱められる可能性が示唆された。Toxaphaneでは,マウスの8週間混餌投与における抗BSA(牛血清アルブミン)抗体価の抑制が報告されている(14)。

 その他の農薬に関しても,免疫毒性作用が幾つか報告されている。有機燐剤のMethyl parathionではマウスの反復投与実験における抗SRBC抗体価の抑制(15)が,そして,ラットの3世代繁殖実験での全投与群の胸腺萎縮と抗SRBC抗体価の用量依存性の抑制(16)が報告されている。MalathionとDichlorophosでは,ウサギの反復経口投与において抗Salmonell typhi抗体価の減少(3)が観察された。Carbamate類のCarbarylでは,ラットの2週間吸入曝露における抗SRBC抗体価の抑制(17)およびヒトリンパ球でのNK細胞活性の抑制(18)が認められ,Carbofuranでは,ウサギの4週間混餌投与においてDTH反応の一つであるTuberculin皮膚反応の抑制(19)がそれぞれ観察された。

 Haxachlorobenzeneに関しては,マウスの妊娠期投与により,出生児にDTH反応の抑制および細胞性免疫検査法の一つであるリンパ球混合培養反応(MLR: Mixed lymphocyte response)の抑制が観察された(20)。

2.人への影響

 以上のように,動物実験では有機塩素系,有機燐系殺虫剤などの免疫毒性作用は報告されているものの,人での農薬の免疫毒性作用の報告は限られている。農薬では,人への直接的な曝露および間接的な摂取も考えられ,曝露系が特定され難いことも,農薬の人における免疫毒性作用の報告が少ない原因であろうと思われる。以下に若干の報告を記載する。木材保存剤としても有用な有機塩素系農薬のPCPに関する疫学調査において,PCP処理木材にて建築した住宅に暮らす家族では風邪およびインフルエンザ様の病気が多く発生し,長期化したと報告している(21)。また,PCPの人の血中および尿中濃度に関して,PCP処理木材使用住居居住者の血中PCP濃度はPCP非使用住宅居住者のそれと比べ約10倍と有意に高く,加えて小児のPCP濃度は親の約2倍近い値であった(22)。農薬の生物濃縮を介した曝露経路の調査では,乳児に髄膜炎などの高頻度の感染症発生が認められるカナダ北部のイヌイット・エスキモーにおいて,母親の母乳中に高濃度の有機塩素系濃度やそれ以外の残留性化合物が検出された(23)。イヌイットの伝統食には海棲哺乳類の摂取があり,残留性有機塩素農薬の海洋汚染が進む北極において生物濃縮した有機塩素農薬が母乳を介して乳児に曝露されたと推測され,乳児の免疫系の抑制と母乳を介する残留性有機塩素農薬の曝露との関連が示唆された。一方農薬のアレルギー性作用誘発について,結晶性蛋白毒素を製剤化した微生物殺虫剤では,殺虫剤の高濃度曝露労働者に特異的IgEの増加が認められ,アレルギー性皮膚過敏症誘発の可能性が示唆された(24)。

3.農薬の免疫毒性の解釈および免疫毒性検出法

 農薬の人への健康影響に関して,今まで評価し難かった免疫系への毒性影響に関心が集まり,解明のための研究・調査が始められている。近年,内分泌攪乱物質の人への健康影響が騒がれる中,「奪われし未来」の著者であるコルボーン博士が多方面の研究者を集め開いた会議の合同宣言(ウィングスプレッド宣言)において,化学物質の免疫系への影響が取り上げられた。幼児期の免疫系では胸腺の発達が不十分であり,成熟した免疫機構が成立していないことから,本宣言では,幼児期の未発達な免疫系に及ぼす影響が強調されている。前掲の動物実験成績では,妊娠期での農薬曝露後の出生児に対する免疫毒性影響の報告を示した。農薬の幼児への影響については,前述のPCPや残留有機塩素系農薬の人への曝露で示されるように,子供の農薬曝露と免疫系機能障害ならびに病原微生物の容易な感染との関連性が問題視された。加えて,幼若免疫毒性についても,細胞性免疫の感染防御反応である遅延型過敏症への影響および自己免疫疾患との関連性が示唆されている。現在,農薬の免疫毒性ガイドラインとしては,米国EPAOPPTSに成獣ラット・マウスを用いた4週間反復投与試験があるものの,幼若免疫毒性は十分に評価されていない。そこで,現在までの実験データや人への影響報告を鑑みて幼若免疫毒性(発達免疫毒性)試験評価のための試験系の充実が求められる。

 化学物質の住環境への汚染は現代社会の問題の一つであり,ことに最近増加した住環境でのアレルギーや化学物質過敏症と汚染化学物質との関連が危惧されている。前掲の結晶性蛋白毒素を成分とする微生物殺虫剤において,殺虫剤散布曝露によるアレルギー性皮膚過敏症誘発の可能性が示唆された。また,ハウスダスト粒子中から検出される殺虫剤(25)と喘息・アレルギー発症の関係についても幾つかの議論がなされている。このように,喘息を誘起するアレルギー発症と農薬の曝露との関係について,より詳細な調査・研究を実施することが重要であると考えられる。今後,それを探る調査・研究の一つとして,吸入曝露経路を用いたT型アレルギー検出法などの検査評価方法の確立と実施が望まれる。

参考文献
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